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鲨鱼、骆驼类动物助科学家发展“微小抗体”,揭开抗体药物应用的新页

2024-11-25 218

现行的药物已有许多是“抗体药物”,例如用于治疗癌症的“癌思停”(Avastin),用于风湿性关节炎的“莫须瘤”(Rituximab)及癌症免疫治疗用药“吉疏达”(Keytruda)等。全球单株抗体的销售额 2017 年高达 1,000 亿美元且仍呈成长趋势,可见抗体药物已是现代医药重要一员(注)。

抗体药物的一大特点是“专一性”,能如“导弹”准确锁定目标予以攻击,但由于是由蛋白质组成,因此生产及研发的成本比化学药物高,药价通常十分昂贵。此外,抗体是巨大的蛋白质复合体,所以渗透组织的能力较差,当面对较大的肿瘤时,通常只能攻击外围癌细胞,无法深入攻击肿瘤内部。若能设法降低生产成本使药价更亲民,就能造福更多病患,并减轻各国医疗支出的负担。

1993 年比利时布鲁塞尔自由大学(Free University of Brussels)的 Raymond Hamers 教授,在《自然》期刊报导了在骆驼类动物血液发现的一种较小抗体,比原有抗体小了约三分之一,但仍然有抗原结合的能力,部分抗体结合力甚至更强。1995 年迈阿密大学的研究团队则于鲨鱼血液发现了类似抗体。之后科学家以此为基础,进一步以基因重组技术,发展出只有原本抗体十分之一大小的微小抗体(单域抗体,single-domain antibody),不仅有抗体结合抗原的能力,且稳定性奇佳,在清洁剂和高浓度尿素环境下也能保有功能,某些单域抗体甚至在肠道也还有活性。这种新世代的微小抗体应用性将更广大,且生产成本也会大幅降低,有机会用于吸入性药物甚至口服、眼药水剂型。

国际大药厂如默克公司(MERK)、百灵佳殷格翰(Boehringer Ingelheim)等皆纷纷投入单域抗体,用在癌症治疗及癌症检验的临床试验工作。澳洲墨尔本的新创生技公司 AdAlta,由鲨鱼抗体开发的实验新药也将首度进入人体临床试验阶段,以评估治疗肺纤维化(lung fibrosis)的疗效。事实上,已有单域抗体正式成为临床用药,欧洲药品管理局(European Medicine Agency)于 2018 年通过全世界第一项单域抗体药物上市审核,将用于治疗一种血小板低下凝血缓慢的疾病(血栓性血小板低下性紫斑症)。

然而这些微小抗体于医药应用也有一些缺点,1. 因为比一般抗体小,所以排至体外的速度较快,这会使它尚未完全发挥作用前,就被排出患者体外了。2. 它不像一般化学药物能轻易进入细胞,因此通常只能针对细胞表面蛋白,设计开发相对应的抗体药物。3. 单域抗体与人体抗体有明显差异,尚未有足够证据显示它在人体内完全不会造成不良反应。然而抱持乐观态度的科学家深信,单域抗体的优点将远远胜过这些缺点,且在不久的将来,广泛成为实际治疗疾病的药物。

注:抗体药物每年新核准上市的数量已经超过传统的小分子化学药物,尤其在癌症用药方面更是如此。
  • Mini-antibodies discovered in sharks and camels could lead to drugs for cancer and other diseases
  • Naturally occurring antibodies devoid of light chains
  • Single-Domain Antibodies and the Promise of Modular Targeting in Cancer Imaging and Treatment

(首图来源:Unsplash)

2019-03-10 19:31:00

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