加州大学戴维斯分校（UC Davis）研究人员做了一项开创性的新研究，表明肥胖可抑制我们的免疫反应，促进肿瘤生长，但同时也能让对抗肿瘤的新方法──免疫疗法（immunotherapy）变得更有效。
这个矛盾的发现发表在《Nature Medicine》杂志，为医生在替癌症患者选择药物和其他治疗方法时，提供重要的新讯息。
“这是违反直觉的，因为到目前为止，我们所有研究都显示肥胖导致与免疫疗法相关的毒性。”研究共同作者、UC Davis 皮肤科学院的研究副主席 William Murphy 说。“这是个改变原本游戏规则的因素，因为当我们将医学个人化，并观察体重指数时，某些情况下肥胖可能很糟糕，在某些情况下肥胖却也能产生助益。”
肥胖症是 21 世纪最严重的公共卫生问题之一，目前不论成人或儿童的肥胖盛行率都在上升。肥胖症更是多种癌症的主要危险因素，不仅加速癌症发长、促进癌症复发，并降低生存概率。肥胖也和免疫系统损害有关。过去一项针对免疫刺激性免疫疗法（ immune-stimulatory immunotherapy）使用的研究表明，在肥胖动物模型和人类中，这些药物会过度刺激免疫系统，并引起严重的副作用。
该研究涉及使用动物模型和人类患者分析一种称为“免疫检查点抑制剂”（immune checkpoint inhibitor）的免疫疗法效果。何谓免疫检查点？在免疫系统中，正常活化的 T 细胞有辨认异常癌细胞并破坏它的能力；另一方面，免疫系统有称为“免疫检查点”（immune checkpoint）的蛋白质，功能是避免 T 细胞发动攻击时产生过度免疫反应，损害到正常的细胞。然而癌细胞奸诈的地方就在于，它会使检查点蛋白质的表现增加，利用免疫检查点的功能来抑制 T 细胞活化，好让癌细胞躲过 T 细胞辨认与攻击。
而“免疫检查点抑制剂”顾名思义就是能抑制免疫检查点，包括像吉舒达 Keytruda（pembrolizumab）这样的药物，大大提高许多肺癌和黑色素瘤患者的生存率。目前的研究中，检查点抑制剂有与其他免疫疗法不同的效果。事实上，使用检查点抑制剂为治疗肥胖者的生存率高于非肥胖者。
为什么会导致这种结果呢？研究者发现，这与肥胖对免疫系统造成的影响及检查点抑制剂的作用方式有关。
还有许多因素影响药物疗效
研究小组发现，由于肥胖会导致免疫系统受抑制，并增加免疫检查点表达，因此检测点抑制剂的作用反而能在肥胖的动物模型和人类中增强。
他们首先研究肥胖和非肥胖小鼠 T 细胞功能的差异，发现肥胖小鼠的 T 细胞功能减弱，且 T 细胞上 PD-1 蛋白（一种免疫检查点）的表达高于对照组的非肥胖小鼠。 在猕猴和人类志愿受试者身上进行相同研究时，他们看到非常相似的模式。
额外的研究还发现，无论肿瘤类型是什么，肿瘤在肥胖小鼠的生长都更快速。
“在肥胖的动物中，癌症生长更快，因为肿瘤能获得的营养更多，且免疫系统更受抑制。”Murphy 解释。
Murphy 和同事进一步研究发现，肥胖导致的 T 细胞功能障碍部分是由瘦素（leptin）驱动。瘦素是一种脂肪细胞产生的体重调节激素。研究表明，肥胖小鼠和人类的瘦素表现增加也与 PD-1 检查点蛋白的表达增加有关。
当在有肿瘤的肥胖小鼠施予阻断 PD-1 作用的检查点抑制剂时，比非肥胖小鼠存活更长时间。一项涉及 251 名接受检查点抑制剂治疗的黑色素瘤患者研究也发现，肥胖患者的临床结果有明显改善，这样的结果未在非肥胖患者观察到。
“总体而言，这些研究结果表明，肥胖可能是对检查点抑制剂免疫疗法非常重要的生物标志。”UC Davis 放射肿瘤学系副教授、也是研究共同最后作者 Arta Monjazeb 说。“我们并没有提倡肥胖为改善癌症患者的预后（prognosis），但肥胖导致的免疫抑制和加速肿瘤生长，似乎能透过检查点抑制剂疗法，成功将劣势逆转成优势。”
然而 Murphy 告诫，尽管这些发现是如何更好使用免疫疗法的重要关键，但还有许多其他因素可能影响特定药物对特定患者的有效性，包括性别、饮食类型、个体微生物组和治疗时间等。
“我们现在正打开一扇大门，了解年龄、性别、饮食和肥胖等内在因素如何影响免疫系统和对免疫疗法的反应。”Murphy 说。
- Obesity both feeds tumors and helps immunotherapy kill cancer
- How can obesity both fuel tumor growth and help new immunotherapy drugs work better?
（首图来源：Flickr/Tony Alter CC BY 2.0）
