癌症免疫检查点抑制剂的发展虽然已带动癌症治疗的典范转移，特别是 PD-1 / PD-L1 抑制剂，但其反应率仍差强人意，如何提高反应率是癌症免疫疗法下一个发展的重点之一，其中之一就是寄望在 IDO-1 抑制剂，又以 Incyte 的 epacadostat 最受瞩目。
IDO-1（indoleamine 2,3 dioxygenase）为一种酵素，可将 tryptophan 转换为 kynurenine，会降低杀手 T 细胞的活性以及增加调节型 T 细胞的量，IDO-1 会存在肿瘤的微环境之中，协助癌细胞逃过免疫系统的攻击。因此，IDO-1 抑制剂与 PD-1 / PD-L1 抑制剂组合疗法也被认为有机会可借由彼此互补的作用机制，强化癌症治疗的效果。
IDO-1 抑制剂曾被寄望有机会成为 PD-1 / PD-L1 抑制剂之后下一棒癌症免疫疗法的新星，已有 3 款新药在多个适应症的开发到临床三期阶段，包含 BMS-986205、epacadostat、indoximod，然而一直以来，其实该类药物的临床效果表现并不一致，已为 IDO-1 抑制剂在发展癌症治疗所面临的挫败埋下伏笔。例如 NewLink 的 navoximod，其和 Roche 的 Tecentriq 组合疗法对晚期实体肿瘤的试验，整体反应率（ORR）仅 10%，相比较单独 Tecentriq 疗法之对照组，并无有意义的区别。Pfizer 与 iTeos Therapeutics 合作的 EOS200271 亦遭逢挫折，在对脑癌的临床一期试验（NCT02764151)）结果并未发现有疗效倾向的证据，使得 Pfizer 结束与 iTeos Therapeutics 在 EOS200271 开发的合作案。
IDO-1 抑制剂的发展重大挫折，则是发生在 epacadostat 和 Keytruda 组合疗法的临床三期试验 ECHO-301/KEYNOTE-252（NCT02752074）。该试验目标病患为不可切除或移转性黑色素瘤，在 2018 年 4 月 6 日公布该试验的初步结果，epacadostat 合并 Keytruda 的组别相较于 Keytruda 单一疗法在主要临床终点 PFS 上无显著差异，而另一个共同主要临床终点 OS 亦被预期不会达到统计显著性。此外，该试验的风险比值（hazard ratio，HR）超过 1.00，这显示在统计上 epacadostat 并未展现出效果，而且在次群分析中（subgroup analysis）也未看到有正面的迹象。另外，在同月份又公布另一个临床一 / 二期试验 ECHO-203（NCT02318277）的结果，其中 epacadostat 和 Imfinzi 组合疗法针对胰脏癌的病患，无疗效反应，基于此，该试验的二期部分将不会展开。
ECHO-301 / KEYNOTE-252 试验，是第一个 IDO-1 抑制剂和其他癌症免疫检查点抑制剂组合疗法的三期试验，该试验的失败不仅否决了其临床二期试验 ECHO-202 的成果，也几乎为 IDO-1 抑制剂的未来敲下丧钟，有多个药厂终止其 IDO-1 抑制剂产品的临床试验或不再招募受测者。
Incyte 宣布除了 ECHO-301 / KEYNOTE-252 之外，再中止其另外 4 个 epacadostat 与 Keytruda 组合疗法的临床试验、2 个 epacadostat 与 Opdivo 组合疗法的临床试验，而 epacadostat 和 AstraZeneca 的 Imfinzi 组合疗法的试验亦将不会启动。BMS 不久之后也宣布终止了其 BMS-986205 的 3 个临床三期的试验。此外基于试验设计类似，NewLink 亦终止了 indoximod 和 Keytruda 或 Opdivo 组合疗法的试验。
近期被中止或撤销的 IDO-1 抑制剂之临床试验
（Source：TrendForce 整理）
TrendForce 生技产业研究副理刘适宁指出，现今绝大多数的 IDO-1 抑制剂临床三期试验都被中止或撤销，IDO-1 抑制剂的前景一夕翻转，纵然尚存有一些早期阶段的试验还在进行，但几乎各家对 IDO-1 抑制剂的临床发展策略都在重新检讨。
刘适宁进一步指出，在 IDO-1 抑制剂事件可以看到，首先过于乐观看待仅有 single-arm 之临床二期试验所展现出与历史资料相比的效果差异，其风险是大的；其次为 First-to-Market 虽是各个新药开发药厂所追逐的，在竞争激烈的癌症免疫疗法领域更是如此，驱动新药往下一阶段开发是依据充份的科学与临床证据还是速度是一切的考量，值得思考。
目前科学上对于 IDO-1 这个标的之了解尚有限，例如其作用机制和 PD-1 / PD-L1 之间的关系、是否有好的生物标记以监测治疗反应或预后判断等。虽然不同癌症会有不同的免疫特性，也许 IDO-1 抑制剂在不同癌症可能会有不同的表现，目前有待各间大药厂从这些已进行的临床试验中挖掘数据，看能否发现失败的原因以及可能的新发展方向。
（首图来源：shutterstock）
