2017 诺贝尔化学奖发表了，得奖人是瑞士的雅克·杜伯谢（Jacques Dubochet）、美国的乔基姆·法兰克（Joachim Frank）及英国的理查·韩德森（Richard Henderson）3 位学者，以表彰他们的低温电子显微镜革命，使观测高分辨率生物分子结构成为可能。
（Source：Nobel Prize）
不知道大家以往在看生化医学相关的新闻时，有没有发现到某个时期前，病毒或其他生物分子结构的照片，看起来就像是老旧 3D 恐怖游戏里面的粗糙画面，就是一“坨”东西，看起就像是很假的 3D 模型，然而近几年好像变得很不一样？是的，2013 年是个转捩点，科学家开始可以用显微镜观看到高分辨率的生物分子结构图，而且还是 3D 可旋转，这背后就来自于低温电子显微技术的大革命。
▲ 左边是 2013 年前的分辨率，右边是现在的分辨率。
自显微镜发明以来，科学家无不希望技术的进步，能让他们看到越来越细微的生物体分子结构。光学显微镜可以看到细胞的结构，例如说细胞里面哪里有蛋白质；而电子显微镜可以看到更细，例如蛋白质的分子结构。可是问题来了，电子显微镜的电子束会对生物体样本造成辐射损伤，看得稍微久一点，样本就烧焦了，在看本文的你可回想一下高中理化，应该对一件事有印象──科学观察要尽量避免观测行为干涉受观测者，以免导致不准确甚至不正确的观测结果，而这造成长时间以来电子显微镜主要用在化学或材料科学，而不是在生物样本。
电子显微镜的技术其实发展已久，最早的原型发表于 1931 年，一直到 1980 年代末，冷冻电子显微镜才发展出来。然而当时 X 光线是时髦研究工具，冷冻电子显微镜还在萌芽阶段，大家都不看好，只有韩德森这位先驱独排众议，预言“冷冻电镜会超越其它各种技术，成为蛋白结构研究的主要工具。”而后在 1990 年，韩德森首次成功用电子显微镜得到蛋白质结构的高解析影像。
法兰克贡献的是 3D 影像分析法，跟观测无生命如石头、金属等静态物不同，生物样本当然会动来动去，传统照法出来的结果不但只有平面影像且还很模糊。法兰克发展出一套方法，就是先把生体分子“照相”投影到平面上，用计算机程序整理：分子照出甲截面的归纳在一起，照出乙截面的归纳在一起，当整理出好几种截面的投影以后，再把这些截面还原重制出 3D 的生体分子结构来（因为都是一样的分子）。
▲ 一、生体分子角度不一，而且还会动。
▲ 二、把投影下来的截面影像归类。
▲ 三、把归类好的截面影像编好索引。
▲ 四、重建出 3D 影像。
而杜伯谢的贡献更有趣了，传统的低温电子显微镜为避免生体样本被烧坏，是用结冰法。是的，生体样本这样就不会被电子束烧坏了，但结冰产生的冰晶结构会让成像画面扭曲失真，这样的影像品质当然就不好；而本来观测生体分子时，有时观测重点就是要看分子的运动，被冻住当然就动也动不了了。杜伯谢发明的方法，是把样本置入低温的液态乙烷，如此超低温下，包住蛋白质的单体仍可以自由活动，而电子束照射时，这样的低温液态乙烷不但能保护生体样本不被烧伤，且没有冰晶，所以可得到清晰不失真的影像。
▲ 左边照片是用结冰拍照，画面会扭曲；右边照片是用液体，照出来画面就会是正常的。
由于他们 3 人的研究，让生物科技在这几年突飞猛进，例如许多病毒的结构可观测到深入原子的层级，这使一些本来陷入瓶颈的不治之症研究发出一丝曙光，这真的要感谢他们对人类社会的卓越贡献。
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（首图来源：达志影像）
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