“解冻”新突破！微型核糖核酸可评估“渐冻症”发病风险，有潜力成为新治疗药物

罕见疾病“渐冻症”（学名为肌萎缩性脊髓侧索硬化症）至今还有许多未解之谜，除了约一成病患为家族遗传，有九成患者的致病原因仍然不明。

中央研究院分子生物研究所陈俊安副研究员与研究团队发现，一组微型核糖核酸（microRNA），称为 mir-17~92（注 1），在四肢运动神经元的表现量特别高，却在渐冻症小鼠发病前显著减少。此为全球首次发现 mir-17~92 有成为预测渐冻症发病的生物标记，可改善渐冻症小鼠病征，此实验结果已申请专利，有助于未来以基因治疗渐冻症标靶药物的研发。研究成果已于今年 5 月 30 日刊登于国际期刊《细胞：干细胞》（Cell Stem Cell）。

渐冻症是一种运动神经元退化导致的疾病，从控制四肢的运动神经元开始发病。患者初期因为感到手脚无力而就医，但此时体内的运动神经元已开始出问题并迅速退化，短期内便无法行走或灵活使用双手，最后只能渐渐躺卧在轮椅上，大多死于呼吸衰竭。

mir-17~92 和 PTEN：影响运动神经元退化的关键

本次发现的渐冻症致病机转，奠基于陈俊安先前的基础研究成果，他发现小鼠胚胎里的 mir-17~92 大量表现于中枢神经系统里控制四肢肌肉的运动神经元。由于 PTEN（注 2）蛋白质累积在运动神经元细胞核，导致细胞退化死亡；mir-17~92 可抑制 PTEN 蛋白质的表现量，阻挡蛋白质进入细胞核，进而保护运动神经元存活，阻止控制四肢的运动神经细胞凋零。

陈俊安研究团队透过实验发现，当小鼠胚胎的运动神经元失去 mir-17~92 时，因无法抑制 PTEN 的表现量，导致 PTEN 增高并进入细胞核，造成控制四肢肌肉的运动神经元死亡。

本篇研究为验证 mir-17~92 是否也在渐冻症的运动神经元退化扮演关键角色，陈俊安采用多种生物模式系统做病理验证，包括小鸡胚胎、SOD1G93A（注 3）渐冻症小鼠及干细胞分化之运动神经元、渐冻症患者的诱导性多功能干细胞衍生之运动神经元（iPSC~MNs，注 4）等，观察 mir-17~92 的作用与表现后，均得到一致结果。

mir-17~92 可望应用于“渐冻症”的预测与治疗

陈俊安解释，原本应该大量表现于四肢运动神经元的 mir-17~92，在渐冻症小鼠发病（四肢运动神经元死亡）前会显著减少，导致 PTEN 逐渐累积在细胞核里，最后细胞退化死亡。

令人振奋的是，研究团队将 SOD1G93A 渐冻症小鼠体内的 mir-17~92 表现量提高，发现可以延缓小鼠瘫痪的时间，显著增进运动能力，小鼠寿命也平均延长 14%。

由于目前渐冻症患者发病后平均寿命仅 2~5 年，若将 mir-17~92 的基因治疗应用于人体上，可望为渐冻症治疗带来一道曙光。此研究发现 mir-17~92 与渐冻症发病的关联性，也为“解冻”渐冻症的致病机制往前推进了一步。

此研究由中研院、国卫院以及科技部支持。共同第一作者为中研院分生所董盈岑博士和彭冠智；通讯作者为中研院分生所董盈岑博士和陈俊安副研究员。研究团队成员包含：陈彦中医师、张绵、颜雅萍博士和瑞典卡罗琳大学医院的 Sebastian Thams 博士。

• Mir-17~92 Confers Motor Neuron Subtype Differential Resistance to ALS-Associated Degeneration

注 1：RNA 有两种，一是负责制造蛋白质的 mRNA（messenger RNA），另一种是 ncRNA（non-coding RNA），不负责制造蛋白质。mir-17~92 是一种小分子 ncRNA，亦即 microRNA，帮忙“踩刹车”，辨认基因序列相对应的标靶 mRNA，并与之结合，进而抑制标靶 mRNA 制造蛋白质。本研究发现的 mir-17~92，作用之一为抑制 PTEN 蛋白质，与控制 PTEN 进核蛋白质的量。

注 2：PTEN 是有生长抑制作用的抑癌基因，可促进癌细胞死亡；本文则研究PTEN 对神经细胞的影响。

注 3：此为 SOD1 基因缺陷渐冻鼠，已知有许多基因突变会造成渐冻症，SOD1 是最早被发现，研究最透彻的一员。

注 4：一般人的体细胞已定型，不像受精卵或胚胎干细胞具有分化出各式细胞种类的能力。诱导性多功能干细胞（iPSC），是利用导入特定转录因子，将体细胞转变成类似胚胎干细胞的多功能干细胞。运用这个方法，可直接将患者的血球细胞变成 iPSC，再分化成运动神经元（iPS~MN），让科学家不需要侵入性将患者神经元取出来研究。