随着老龄化社会来临，越来越多人受到失智症困扰，但最近在《自然医学》期刊的新研究中，研究人员发现一个极特殊案例，在有罕见基因变异下，当事者得以不受自身携带的早发性失智基因影响，维持良好认知能力直至老年，研究者认为，这或许将成为未来阿兹海默症治疗研究的突破窗口。
在哥伦比亚麦德林市，有着目前已知最大的阿兹海默症家族，这个近 6,000 人的大家庭数世代都遭受早发性失智症困扰，他们将其称为“La Bobera”（愚蠢）的诅咒。
在耗费数年于当地收集家谱研究，神经病学家 Francisco Lopera 得以确认哥伦比亚家族的病症是由 Presenilin 1 基因突变所引起，Lopera 同时在研究中也有了一项令他疑惑的发现：一个似乎不受影响的女人。
从遗传特征来看，这位妇女应该会像所有其他亲戚一样，在带有 Presenilin 1 基因突变下，40 岁左右开始出现记忆和思考问题，迅速恶化至 60 岁左右死亡，然而在她身上并没有发生这种事。在 Lopera 找到她时，她已经将近 70 岁，仍保持着良好的认知能力，远比预期的要晚了快 30 年。
为什么会有这种特殊情况？
为了寻找出现这种差异的原因，团队说服这名女性特例前往麻省总医院进行脑部检查，确认她就像其他亲戚一样带有 Presenilin 1 突变，大脑中也充满了阿兹海默症最显著的特征：淀粉样蛋白，然而因为某些未知原因，她并没有发展出早发性失智的认知障碍。
这令麻省总医院神经影像实验室负责人、哥伦比亚神经心理学家 Yakeel Quiroz 感到十分困惑。这个基因中带有早发性失智高风险、大脑中也充斥淀粉样蛋白的人，不知何故的躲过了朝她正面迎来的子弹。
根据 Quiroz 的说法，这名特例妇女大脑中的淀粉样蛋白含量甚至是他在所有哥伦比亚家族案例中看过最高的，当然，这也可能是因为她远比其他成员活的更久的缘故。
但除此之外，她并没有早发性失智的其他神经症状——tau 蛋白很少，使大脑中几乎没有神经变性或脑萎缩。考量到这位育有 4 名子女的特例妇女只接受过一年的正规教育，几乎不会读写，认知保护不太可能来教育的刺激。
“她的大脑功能运作的非常好，事实上与 45 岁或 50 岁的人相比，她的还更好一些。”
为了寻找解答，Quiroz 寻求她的丈夫、麻州眼耳中心（MEEI）细胞生物学家 Joseph Joboleda-Velasquez 协助为妇女进行广泛的基因测试和测序，确定她在 Apolipoprotein E 基因上有着极罕见的突变。
ApoE 已知与阿兹海默症有着相当大的关连，在 e2、e3、e4 这 3 种变体中，带有 e2 者较能抵抗阿兹海默症的形成，带有 e4 则会大大增加得到阿兹海默症风险，已知近 40% 阿兹海默症患者体内都有这种突变。
特例妇女有的则是更为常见的 e3 变体，但与一般人不同的是，她的 e3 上有着被称为 Christchurch 的罕见突变，这种图片会破坏与其他蛋白聚糖结合的能力，导致与 tau 蛋白传播相关的硫酸肝素蛋白多糖（HSPG）结合不良，使她几乎不受其影响。
更别提妇女身上不只是一个 ApoE 3 出现 Christchurch 突变，而是两个。
尽管大脑已经发展出了阿兹海默症的主要特征的高淀粉样蛋白含量，但另一种基因突变．却保护她免受失智症其他指标的侵害，研究人员指出，这实际上是首次将淀粉样蛋白堆积与 Tau 病理、神经变性甚至是认知功能减退区隔开来，可以说这项发现挑战了过去认为淀粉样蛋白在阿兹海默症中扮演重要角色的理论，同时也展现一种可能，即针对 ApoE 的药物、基因疗法可能是预防、治疗阿兹海默症的答案。
虽然此类型遗传早发性失智只占全球阿兹海默症患者的一小部分，但重要的是，哥伦比亚版本已追溯到特定原因和一致模式，找到解答不仅可以帮助哥伦比亚人，也可以用来解决更典型的老年型阿兹海默症。
在治疗阿兹海默症上，可用的药物很少、长期效果也不佳，截至目前为止，人们已经花费了数 10 亿美元开发并测试疗法，近 200 项药物实验都宣告失败，上一次出现阿兹海默症新药已经是 15 年前。
尽管这项研究只涉及一个案例，还需要更多研究才能确认，但其影响可能非常深远。研究人员已经开发出一种化合物，在实验室培养皿中成功模拟突变的作用，这意味着未来的确可能制造出具有类似成效的药物。
在这名妇女的案例上，基因突变使她比预期更晚了 30 年才出现早发性失智的轻度认知障碍，只要药物成效能够接近这点，相信所有患者都会十分期盼。
Arboleda-Velasquez 还在评估哥伦比亚大家庭的一些成员，这些人似乎也对阿兹海默症有一些抵抗力。但他们年纪较轻，也没有 Christchurch 突变，研究小组希望通过研究发现其他遗传因素，了解是否沿相同或不同的生物学途径起作用。
“我们学到的是，至少有个体能在有阿兹海默症成因后，能抵抗并维持相当长的时间，这个特例或许将带给我们治疗疾病的途径。”
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（首图来源：shutterstock）
