每当寒流来袭时，气温骤降容易引发血管收缩、血压升高等症状而导致心脏病发，事实上心血管疾病死亡人数逐步逼近国人第一大死因──癌症。但不久的将来，高血脂患者可能只需要每年注射 2 次降胆固醇药物，就能有效控制血液中“坏胆固醇”来预防心血管疾病了。
安全、方便又有效的降胆固醇药物
“高血脂”（注）是心血管疾病很重要的危险因子，因此患者必需长期服用降血脂药物以帮助控制病情。最近一项降胆固醇新药（Inclisiran）第三期的临床试验结果显示，每年注射两次新药的患者，胆固醇（LDL-C）指数降低了 50%，且没有明显副作用，亦未造成肝脏、肾脏毒性等后遗症。此项结果显现此药物的优异疗效与安全性。
由于多数降血脂药物有肝、肾相关副作用，试验数据显示 inclisiran 应该更安全有效。研发此药的公司正积极向 FDA 提交新药申请，一旦获得批准，inclisiran 将成为首款帮助治疗心血管疾病的 RNAi 药物。
何谓 RNAi
RNAi 是运用双股“核糖核酸”（RNA）以抑制某特定基因表现的技术。最早是安德鲁‧费尔（Andrew Fire）博士和克雷格‧梅洛（Craig Mello）博士在 1998 年于线虫（学名：Caenorhabditis elegans）发现，他们因此于 2006 年获颁诺贝尔奖。多年来已有许多制药大厂，如罗氏（Roche）、默克（Merck）和亚培（Abbott）等公司尝试以 RNAi 技术开发药物但先后失败。目前研发成功的 RNAi 药物仍屈指可数，且皆为罕见疾病用药。Inclisiran 则是能帮助数以百万计心血管疾病患者的药物，这对 RNAi 药物开发将是重要的里程碑。
Inclisiran 的作用原理
肝脏是调节血液胆固醇的重要器官。当携带胆固醇的低密度脂蛋白与肝细胞表面的“低密度脂蛋白接受器”（low density lipoprotein receptor，LDLR）结合后，胆固醇就会被“吞”进肝细胞内，进一步代谢而减少血液胆固醇。
十多年前科学家发现，名为 PCSK9 的基因发生突变会导致血液胆固醇偏低，有些人甚至趋近零，他们罹患心血管疾病的风险只有一般人的五分之一。进一步研究发现，当 PCSK9 基因发挥正常功能时，会使肝细胞表面 LDLR 含量降低，而突变的 PCSK9 丧失此功能后，肝细胞表面 LDLR 蛋白会增多，血液胆固醇因此减少。
由上述发现推论，若能抑制 PCSK9 的表现，应同样能造成 LDLR 表现上升及血液胆固醇下降，而 Inclisiran 即是以 RNAi 技术抑制 PCSK9 表现的新颖药物。
结语
先前 FDA 已核准两款针对 PCSK9 作用的降血脂药物，皆以抗体为基础，每两周或每个月就须注射药物一次，而 Inclisiran 一年只需注射两次，药价也可望较低廉，因此一旦核准上市，预计将极具竞争力。
RNAi 药物属于新颖的药物类型，第一款药物（Patisiran）于 2018 年才核准使用于治疗罕见疾病──遗传性类淀粉多发性神经病变（Familial Transthyretin Amyloidosis）。在第一款药物成功的鼓舞下，目前全世界已有多款针对肝脏、肾脏及眼科的 RNAi 药物临床试验正在进行，此外，也有科学家致力发展以治疗癌症为目标的 RNAi 药物。
注：血液胆固醇或三酸甘油酯浓度过高时，称为高血脂症。血液总胆固醇（非禁食）标准浓度需低于 200mg/dl，三酸甘油脂（禁食 12 小时）标准浓度要小于 130mg/dl。当三酸甘油酯或总胆固醇之一超标时，就视为高血脂症。
- New Long-Term Data Show that Twice-a-Year Dosing with Inclisiran Results in Persistent Lowering of LDL Cholesterol with No Material Safety Observations Out to Three Years
- First RNAi Drug Approved in Europe After 20 Years of Research
- PCSK9 and LDLR degradation: regulatory mechanisms in circulation and in cells
（首图来源：pixabay）
