从 1982 年开始，癌症一直是我国十大死因之首。根据卫生福利部统计资料显示，2018 年将近 5 万人死于癌症，高达总死亡人口 28%。癌症如果早期发现，大多能够有效治疗、恢复，当癌症进入晚期、开始转移之后，可就凶多吉少。好消息是，中研院生物医学科学研究所陶秘华研究员指出，近年来癌症免疫治疗 （cancer immunotherapy） 的进步，可增加癌症晚期病患的治愈率。
癌症晚期为什么棘手？
癌症 （Cancer） 或称做恶性肿瘤（Malignant tumor），源自身体某个部位开始有细胞不正常的增生。肿瘤形成之后，可能从原本部位向周围组织扩张，借由淋巴和血管，转移到身体的其他部位。大量癌细胞没有限制地疯狂生长，破坏重要器官功能，也占据身体大部分的营养，导致病患最终因器官衰竭、营养不良、并发症而死亡。
所幸，早期癌症只要诊断出来，借由手术切除、辅以局部放射治疗，很有机会彻底消灭癌细胞。但如果癌细胞已经入侵淋巴结、血管并向外扩散，甚至转移到身体其他部位，不论手术、化学疗法、标靶治疗，疗效皆有限。
约有 90% 癌症病人死于转移癌，而非原位癌。
▲ 癌症（Cancer) 或称做恶性肿瘤（Malignant tumor），源自身体某个部位有细胞不正常的增生。肿瘤形成之后，可能从原本部位向周围组织扩张，借由淋巴和血管，转移到身体的其他部位。
治疗转移癌的困难在于，即使手术切除了可见肿瘤，仍可能有少数癌细胞早已转移到身体其他部位。根据临床病例，肺跟肝是转移癌常发生的区域，但每位病患情况不同，医生难以判断癌细胞往哪里跑，只能用化学或是标靶治疗，给予病患全身性的药物，造成身体沉重的负担。
更严重的是，即使当下控制住了，肿瘤仍有很高的复发风险。因为癌细胞会突变，对化学治疗和标靶治疗的药物产生抗药性，导致药物无法继续控制。陶秘华举例：“像原本认为已经治愈的乳癌病患，甚至还有在 25 年后复发的例子。”
癌症免疫疗法，正可弥补这些传统疗法的不足。免疫疗法是训练人体自己的免疫系统攻击癌细胞，当癌细胞突变、变得与正常细胞不同，反而更容易被免疫系统侦测辨识，达到彻底歼灭癌细胞的目标。
事实上，免疫系统与癌细胞的战役，每天都在你我身上开打！
免疫系统 vs. 癌细胞
“每个人”身上都会出现癌细胞。人体内细胞不断复制增加，染色体复制的过程中，基因就可能发生突变，突变的累积会使正常细胞变成癌细胞；另外，人体外的幽门螺旋杆菌、B 型肝炎病毒、阳光中的紫外线、食物中的亚硝胺等，也都有机会促进细胞突变。
现代人寿命持续延长，根据内政部统计，国民平均寿命目前已达创新高的 80.4 岁（男性 77.3 岁，女性 83.7 岁），意味着人体细胞有更长时间接触前述致癌因素，癌细胞出现概率更胜以往。
不过，每个人身上都有癌细胞，却不是人人都会得癌症。
癌症发生的关键，在于人体的免疫系统！
全球最具名望的科学期刊《自然》（Nature），在 2007 年刊载一篇研究论文，证实了健康生物体内的癌细胞会被免疫系统抑制。方法是：研究人员先对一群健康小鼠注射致癌物质，经过半年多，发现只有少数小鼠罹癌，大部分仍然很健康。
于是研究人员提问： 这些健康小鼠体内是否也有癌细胞？ 如果有，为什么不发病？是因为免疫系统提供的保护吗？如果答案是肯定的，那么破坏小鼠的免疫系统，是否会引发癌症呢？
他们破坏小鼠的细胞性免疫系统，尤其是 T 细胞免疫，结果约一半的小鼠长出了肿瘤。“这个实验证实，接触致癌物的小鼠体内确实出现癌细胞，只是被免疫系统控制住了。”陶秘华解释。
▲ 研究人员先对一群健康小鼠注射致癌物质，经过半年多发现只有少数小鼠罹癌，大部分仍然很健康。接着，研究人员破坏小鼠的细胞性免疫系统，尤其是 T 细胞免疫，结果约一半的小鼠长出了肿瘤。结果证实：接触致癌物的小鼠体内确实出现癌细胞，只是被免疫系统控制住了。
原来当身体出现癌细胞，就会引发免疫系统发动攻击！例如：有一种称为杀手 T 细胞（Cytotoxic T cell）的免疫细胞，会辨识癌细胞或被病毒感染的细胞，再将含融解酶的颗粒注射到癌细胞，没多久癌细胞表面出现破洞、逐渐凋亡。
不过，“物竞天择，适者生存”也适用癌细胞。虽然大多数癌细胞一出现即被歼灭，仍可能有少数躲过免疫细胞追杀、缓慢地增殖，经过数年、甚至十多年的漫长时间，演化出许多抵抗免疫系统的奇招，最终发展成免疫系统再也无法控制生长的肿瘤。“认真说起来，其实肿瘤的生长历程也是很艰辛的”，陶秘华打趣。
简言之，肿瘤能驱逐、消灭外围的杀手 T 细胞，同时让肿瘤内部的免疫细胞失去功能。
肿瘤可能分泌激素，让周围的杀手 T 细胞无法靠近；或是肿瘤特化的血管，除了向外窃取养分之外，还会诱导杀手 T 细胞凋亡。在肿瘤内部，也存在各种免疫细胞，只是大多数已经“转性”，不具有攻击性，有些甚至已“倒戈”，反而当起癌细胞的保镖。
像免疫系统的巨噬细胞（Macrophage）原本负责活化杀手 T 细胞。当它吞噬病原体（如细菌或病毒）之后，会变成抗原呈现细胞（Antigen-presenting cell，简称 APC），会将病原体的残骸当作可辨识的抗原（Antigen），触发特定的杀手 T 细胞，而且下次再遭遇同种病原体，免疫系统就能够快速反应、有效地处理，这是疫苗保护效果的主要原理。
但在肿瘤内部的巨噬细胞，即使吞下癌细胞，不仅没办法活化杀手 T 细胞，反而会让 T 细胞失去功能，甚至还会反过来守卫肿瘤，就像被癌细胞招降。
▲ 巨噬细胞（APC）吞噬细菌后，可活化 T 细胞。
▲ 肿瘤中的巨噬细胞，反而会抑制 T 细胞活化。
免疫疗法即是破解癌细胞抑制免疫细胞的诸多“招术”后，想办法让免疫细胞恢复，继续击杀癌细胞！
免疫检查点抑制剂：让肿瘤内的杀手 T 细胞不再失能
前面提到，肿瘤抑制免疫细胞其中一招，是让杀手 T 细胞失去活性，说得更清楚一点，癌细胞或被癌细胞驯化的吞噬细胞，用特化的配子（ligand）蛋白与杀手 T 细胞表面的“免疫检查点蛋白”结合，使其失能。因此，只要投入分别能与之结合的抑制剂，就可以有效阻绝两者互相接触，保有杀手 T 细胞的攻击性，这个方法称为“免疫检查点抑制剂”。
看来貌似简单的概念，实际上却是癌症医学的重大突破。2018 年的诺贝尔医学奖，就是颁给发现杀手 T 细胞抗原 4（Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4）与计划性死亡蛋白质-1（Programmed cell death protein 1, PD-1）两种免疫检查点蛋白的学者。
CTLA-4 发现、制造出抑制剂后，已于 2011 年获欧美药证，能够有效治疗黑色素瘤转移癌。陶秘华强调，原本罹患这种癌症的病人很少能活过一年，但临床上长期追踪使用 CTLA-4 抑制剂的 1,800 位病人，发现有 20% 存活超过 10 年。
至于 PD-1/PD-L1 抑制剂对霍奇金淋巴瘤有 87% 治疗有效率，对于 DNA 修复蛋白发生突变、容易产生细胞突变的各种转移癌患者，也有高达五成的治疗效果；但对于肺癌、肝癌则是效果中等，只有五分之一。
陶秘华指出，PD-1/PD-L1 抑制剂治疗效果的关键，包括肿瘤内杀手 T 细胞的数量不足、肿瘤细胞的突变点位太少、或肿瘤细胞不表现 PD-L1 配子等。目前尚无法确认为什么有些肿瘤杀手 T 细胞数量多、有些比较少。
“不过，至少在治疗前，可取病人上述生物指标量当作评估的参考，”陶秘华建议：“因为药费不便宜，如果不适合免疫抑制剂疗法，建议采用其他疗法，以免徒劳无功。”
免疫细胞治疗：先在体外制造大量杀手 T 细胞，再送进病患体内
另一种免疫疗法，并非由病患自己生产杀手 T 细胞，而是将身体原有的分离出来、大量增加后，再注射回病患体内去攻击肿瘤，称为“免疫细胞治疗”。
目前的主要疗法为 CAR-T 细胞。原理是从病人血液中分离出 T 细胞，再用基因工程将其改造，让 T 细胞上面出现设计好的嵌合抗原受体（Chimeric antigen receptor , 简称 CAR），负责辨识癌细胞“表面抗原”的抗体，以及用来活化 T 细胞的讯息传递分子，皆能让 T 细胞更有能力攻击肿瘤。
CAR-T 细胞在治疗急性 B 淋巴细胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia，简称 ALL）时效果非常显著，对晚期患者有效率达 90% 以上。可惜的是，用在其他常见癌症，例如肺癌，碰到许多困难。主要是 CAR 的专一性不够，因为癌细胞与正常细胞只有些微差异，为数众多且活力充沛的杀手 T 细胞，常会错误辨认、攻击到正常细胞。临床试验上，曾出现正常肺细胞遭受攻击，导致病人死亡的案例。CAR-T 细胞的“抗药性、专一性与治疗伴随的副作用，都是未来要克服的难题”，陶秘华补充说。
奈米癌症疫苗：追击潜藏的癌细胞，降低癌症复发概率
癌症发展到晚期，可能会转移到身体任何部位，即使当下看似痊愈，复发的案例不在少数。借由接种奈米癌症疫苗，有机会降低复发与转移概率，甚至将癌细胞彻底歼灭。
做法是，将癌症病人切除的肿瘤一部分移植到小鼠身上，当作日后实验样本；一部分用来萃取 DNA 与 RNA，再经次世代基因定序与生物资讯算法，找出癌细胞基因突变的片段与抗原性预测；再来用这些资讯合成不同的胜肽片段，制造奈米级粒子，制成疫苗以训练该病患免疫细胞，追杀、扫清体内可能躲藏的癌细胞。
值得注意的是，奈米癌症疫苗跟一般疫苗不一样，不是预防疾病，而是防止“复发”，所以无法制造大众通用的疫苗。以 B 型肝炎疫苗为例，每个人接触的病毒都一样，所以疫苗成分也一样；但以癌症来说，每个人癌细胞的基因突变不一样，奈米癌症疫苗必须等到病患发病后，再为病患量身打造。
前期传统治疗、后期免疫疗法
拜免疫治疗进步所赐，原本传统疗法很难处理、存活率很差的癌症晚期病患，如今有机会大幅度降低癌症复发、转移。但由于个人体质差异，不论是哪一种免疫治疗，仍无法保证一定有治疗效果，还要考虑庞大医药费以及可能的副作用。
因此尽早发现、立即处理，才是对抗癌症最好、最有效的方式。
陶秘华指出，免疫疗法是提供晚期癌症的新选择，但晚期补救远远不及早期发现、治疗有效，因此定期健康检查、肿瘤侦测依然不可少。“以目前能侦测到的最小肿瘤来说，也已经是数亿甚至更多的癌细胞，千万不可拖延、轻视。”陶秘华提醒。
最后，还要建议民众，在看完中研院癌症相关研究后，有任何关于个人的问题，不论是诊断或是治疗，还是必须向医院请求协助。“毕竟中研院没办法治疗癌症，医院才行”，陶秘华小心提醒。
（本文由 研之有物 授权转载；首图来源：shutterstock）
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