新型冠状病毒（COVID-19）全球延烧，在疫情爆发当下，最急切的是找到检验试剂和有效药物，但长期来说，疫苗才是完胜新兴传染病的解方。尤其新冠肺炎（COVID-19）可能流感化，疫苗在未来防疫工作上愈形重要。中研院内数间实验室正分头并进，与诡诈多变的病毒抢时间。但，到底还要多久才有疫苗可用呢？生物医学科学研究所胡哲铭长聘副研究员说明：中研院内已有候选疫苗，4 月将进入动物实验，但疫苗研发不可躁进，以免引发严重后果。
新冠肺炎可能流感化
新冠肺炎和 SARS 都是源自冠状病毒，但不像 SARS 的高致死率、低传染率。
新冠病毒的“生存策略”为低致死率、高传染率，可能转变成如流感般持续存在、周期循环的传染病，未来防疫非疫苗不可。
新冠病毒为什么这么容易传染？它的外观与 SARS、MERS 等冠状病毒类似，外套膜上具有“皇冠”状突起的棘蛋白 （ spike protein ），也是攻入宿主细胞的主要武器。但新冠病毒更狡猾，它的棘蛋白与人体细胞的亲和力，比 SARS 病毒高出 10 ~ 30 倍，换句话说，不需要大量病毒即足以入侵人体，雪上加霜的是，当人体遭到感染，可能长时间没症状，但带有传染力，大大增加防疫的难度。
因此，新冠病毒虽然致死率不高，但因着超强传染力，令人担心它会如 1918 年西班牙流感般在全球造成大流行，几亿人被感染、几千万人死亡，全面瘫痪各国医疗体系。果真如此，未来唯有研发出有效疫苗，而且多数人都能施打得到保护，才算彻底控制疫情。
▲ 新冠病毒在电子显微镜下的影像，表面突起的棘蛋白，是它们进攻细胞的重要武器。（Source：Flickr/NIAID CC BY 2.0）
中研院疫苗团队，分头合击
中研院数间实验室正以自身经验和专长出发，分头研发不同种类的疫苗，以期及时找到最好的解方。
研究者常以病毒最外层的物质当作抗原，以刺激人体免疫系统，产生相对应的抗体，让免疫系统“记住”病毒，未来即可辨识、中和与消灭病毒，例如：冠状病毒表面能侵入细胞的棘蛋白，即是制作疫苗的重点之一。中研院分子生物研究所的赵裕展研究员致力于“次单元疫苗”，即使用冠状病毒外围棘蛋白作为抗原，因为只利用了新冠病毒的部分结构、不需用到整颗病毒，比起活毒或减毒疫苗来说，相对安全的多。
农业生物科技研究中心萧培文研究员则着手“类病毒颗粒疫苗 （virus-like particle，VLP）”，先将病毒部分基因克隆到特定细胞中，让细胞生产类似病毒颗粒的一种“空壳”蛋白质——如基质蛋白（matrix protein，为病毒外套膜内的一层构造），装上病毒表面的棘蛋白抗原，制造一颗颗宛如病毒“立体雕像”的空壳粒子，但内部不具遗传物质的“假病毒”。
分子生物研究所的张雯研究员则另辟蹊径，研发“减毒牛痘病毒疫苗”。概念是：以基因重组技术制造突变的牛痘病毒，减弱其毒性、传染力，再让牛痘病毒去表现棘蛋白，伪装成新冠病毒。
中研院生医所的胡哲铭长聘副研究员则研发可模仿冠状病毒的“奈米疫苗”，以生物性原料制作中空奈米粒子，外面黏上新冠病毒的棘蛋白 （次单元抗原），内部装入可刺激免疫系统反应的佐剂，调整免疫系统对于次单位抗原的反应，减少过敏。目前已经找到候选疫苗，打在老鼠身上可产生抗体，即将进入下一步动物实验阶段。
（Source：胡哲铭）
制备出候选疫苗，接下来的关键是细胞及动物试验的建立。新冠病毒可以感染人体，却不容易感染一般实验动物，所以必须备制可模拟新冠病毒感染的动物模式。目前，生医所陶秘华研究员正紧锣密鼓修改实验小鼠的基因，生产可被新冠病毒感染的基改老鼠，提供其他研究员测试候选疫苗的安全性和保护力。生医所林宜玲研究员也积极建立病毒培养及测试平台，以提供病毒来源……疫苗研发的每个环节，需要不同的专业实验室互相支援、合作，团体作战！
疫苗研发为什么快不了？
那么，到底还要多久才有疫苗可用？胡哲铭表示：
预防性的疫苗是打在健康的人体，必须严格要求安全性和保护力，每个步骤都不可仓促行事，正常情况下从数年到数十年都有可能！
目前宣布已找到疫苗的新闻，皆只是找到疫苗“候选人”，还不是真正的“当选人”，仍需要漫长的测试。尽管因为疫情严峻，3 月 17 日美国食品药品监督管理局 （Food and Drug Administration，简称为 FDA） 特许一种 mRNA 疫苗“候选人”跳过动物实验，进入人体临床测试，但是否能产生有效抗体、安不安全，也还需要数月观察。不过，以疫苗研发的经验来说，此等速度已是前所未见。
以一般候选疫苗来说，必须先在小型动物 （像老鼠） 身上测试证明安全、达到一定保护性，然后进入大型动物 （像猴子） 实验，确定安全、有效，才能进入三阶段人体临床实验。除非候选疫苗的剂型和过去疫苗很像、只稍微改变，才有可能跳过动物实验，直接进入人体临床测试。人体临床测试又分为三期：
临床一期：有些人打疫苗后可能出现发烧或更严重的副作用，需要确认施打的安全剂量和剂型，在人体上不会产生副作用或在可接受范围内。
临床二期：进行小规模测试，也是最困难阶段，要找到两组，每组 50～100 人，一组施打，一组不施打，持续追踪 1 到 2 年时间，确认疫苗具保护力。
临床三期：进行大规模测试，多达 250~1,000 名病人。 当一、二、三期测试都完成，才会进入生产阶段。研发时间短的可能半年、一年，长的需要几十年，甚至未必会成功，如艾滋病疫苗已经研究 20 年以上，革命仍未成功。
（Source：Vaccines research development cycle （industry average））
严谨的流程对于疫苗的安全性非常重要，否则轻者无效，导致对于疫情的误判；重者反而帮助病毒感染人体，甚至引发致命的过敏反应。
因此，虽然美国 mRNA 疫苗直接跳过动物实验，进入临床第一期的人体安全性测验，以加速疫苗的开发。但在进入第二期的临床试验前，仍需要动物实验的比对。近期国际抗疫单位 CEPI （Coalition for Epidemic Preparedness Innovation） 便针对当前新冠病毒的疫苗审核提出规范。
需要注意什么？过去针对 SARS 与 MERS 的疫苗研发，在动物模式的测试中发现：如果使用的抗原不够精准，产生的抗体可能无法中和病毒，甚至让病毒更快速的感染细胞。其次，疫苗需要活化 T 细胞，但 T 细胞分为TH1 型与 TH2 型细胞，如果疫苗倾向引发 TH2 型细胞产生抗体，当小鼠遇上病毒，反而会造成免疫系统的副作用。因此，新冠疫苗的临床第一期必须特别针对以上免疫反应进行观察，临床第二期实验前也需要搭配动物模式的印证，才能确保疫苗的安全性。
新冠疫苗可望明年推出，但不可仓促行事
另一个疫苗研发的难题是疫情瞬息万变，疫苗研发耗时往往赶不上疫情。如 2003 年爆发 SARS 疫情，研究者花费许多时间研发疫苗，终于进入临床二期，疫情在 2006 年结束，找不到病患测试，疫苗研发也无疾而终。因此真正有资金、技术的国际大厂对疫苗研发往往却步，毕竟前期要投资大笔资金，最后可能血本无归。然而，胡哲铭强调：
最好的防疫策略仍是持续研发疫苗的工作，过去 SARS 和 MERS 疫苗研发工作虽暂时中断，但宝贵经验有助于缩短新冠病毒疫苗的研发时间。
那么，新冠病毒是否可能如 SARS 或 MERS 一样自然消失呢？胡哲铭认为，以这只病毒如此高的传染率来看，自然消失的可能性较低，流感化可能性大，可能演变为在 6、7 月天气热时活性、传染力下降，等到冬天又流行起来。
再加上冠状病毒与流感都是 RNA 病毒，变异速度比一般 DNA 病毒快，甚至可能每年流行某种亚型。果真如此，科学家研发疫苗就要更全面、精细、完善的思维，不但可能如流感年年选株，甚至找出病毒不易变异的部位，发展广效性疫苗，如中研院翁启惠与马彻团队去年曾经发表可抗异株流感病毒的单糖流感疫苗。
“全世界相关领域的研究者都在研发新冠病毒疫苗，集合这么多人的智慧，相信一定会找到有效疫苗，甚至加快流程，明年 （2021 年） 就有机会出现可用疫苗。”但胡哲铭语重心长地说：
现在大众急于看到结果，让研究者背负很大压力。如果疫苗没有经严谨测试即抢先推出，安全性和有效性都可能出状况。疫苗的开发需要积极，但不能着急！
在疫情日益严峻的今天，多一分冷静、少一分口水，相信日以继夜的科学家们，很快就会为全人类带来黎明前的曙光。
（本文由 研之有物 授权转载；首图为示意图；来源：shutterstock）
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