等待肝源、接受移植，一直是终末期肝病的唯一有效手段。然而，肝源严重短缺却成为一道摆在我们面前的难题，不少患者在苦苦等待肝源的过程中离开了人世，既然如此，人工造一个肝不行吗？
当然行啦！由美国匹兹堡大学医学院领衔的一组研究人员就利用人类皮肤细胞造出了迷你肝脏，移植到 5 只大鼠体内后肝脏还正常运转了 4 天。
2020 年 6 月 2 日，国际期刊 Cell Reports 刊登了该团队题为《Assembly and Function of a Bioengineered Human Liver for Transplantation Generated Solely from Induced Pluripotent Stem Cells》（仅由诱导性多能干细胞产生的用于移植的生物工程肝脏的组装及其功能）的论文。
一图读懂“造肝”流程
论文一开始，科学家们就给出下面这幅图，我们终于能一图读懂科学领域重要突破了。
（Source：Cell Reports，下同）
说起来，“造肝”的过程没有想像中复杂：
- 将人类皮肤细胞重编程为一种“诱导性多能干细胞”。
- 将“诱导性多能干细胞”分化成多种肝细胞。
- 将肝细胞接种到肝支架中培养，直至成熟。
“造肝”三大问
看到这里，不少人可能会问，“诱导性多能干细胞”是什么？
诱导性多能干细胞是由诱导性多能干细胞技术得来的。一般来讲，科学家透过特定的转录因子，把成熟的体细胞透过重编程，就得到了多能干细胞。这个过程没有改变遗传物质，而且“原材料”也并非胚胎细胞或卵细胞，因此这项技术不存在伦理方面的争议。
这种技术还有一个好处──用患者自己的体细胞制备多能干细胞，大大降低了免疫排斥反应出现的可能性。
诱导性多能干细胞技术在医学领域有着大用处，在细胞替代性治疗、发病机理研究、新药筛选等方面具有很大的潜力。
实际上，这个概念最早出现在 2006 年。当时，日本京都大学科学家 Shinya Yamanaka 将 4 个转录因子的组合转入分化的体细胞中，透过重编程得到一种类似胚胎干细胞和胚胎 APSC 多能细胞的细胞类型。
在这项实验中，我们就可以简单地把诱导性多能干细胞理解为皮肤细胞和肝细胞两者间的“中介”。
解决了“中介”的问题，可能又有人会问了，诱导性多能干细胞分化成哪些肝细胞？
论文介绍，在低葡萄糖环境中，研究团队引导诱导性多能干细胞分化出了肝细胞、胆管细胞和内皮细胞。
▲ 分化成肝细胞的过程示意图。
而在分化过程中，科学家依据肝细胞生长因子、表皮生长因子、地塞米松、皮质醇、游离脂肪酸、胆固醇、胆汁酸和利福平等物质的代谢与成熟讯息。值得一提的是，分化得到的肝细胞也是十分优秀──可以表达肝富集转录因子和肝脏特异性小分子 RNA，另外其线粒体水平和从人体内分离出的新鲜肝细胞无异。
那么，如何把优秀的肝细胞培育成一颗肝脏，培育需要多久？
研究人员利用特别设计的灌注和器官培养室，首先重建胆管系统，接着重建薄壁组织内部空间，然后重建血管系统。研究人员将分化所得的细胞接种到肝支架中进行培养，不到一个月便造出了肝脏。
肝移植后正常运转 4 天
肝脏造好之后，进入到测试环节。研究人员选择免疫受损的大鼠做为实验对象，他们取出大鼠的肝脏，对其进行了辅助肝移植。
结果表明，人造肝脏能够像正常肝脏一样分泌胆汁酸和尿素，并在大鼠体内正常运转了 4 天──在移植 4 天后，研究人员发现，肝脏内部及其周围虽然出现了血流问题，但肝脏却发挥著作用，大鼠血清中含有人肝蛋白。
对于未来的研究方向，论文合著者 Soto-Gutierrez 表示：
我们的长期目标是创造可替代肝移植的方案。比如，急性肝衰竭患者只需部分肝脏组织来维持机体正常运转，在一定时间内增强肝功能，不需要等待肝源。
当然不可否认的是，这种方案仍然面临不少挑战，如何延长器官在体内的运转时间、如何保证器官的安全性，都需要科学家们进一步的探索。
- Lab-grown miniature human livers successfully transplanted in rats
（本文由 雷锋网 授权转载；首图来源：pixabay）
