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科学家改造蛋白质,对抗癌症和使神经元再生

2025-03-11 245


我们的肺脏、骨头、血管和其他主要器官都是由细胞构成,而要维持身体机能正常运作,有赖称为配位基(ligands)的蛋白质信使传递讯号。配位基会与细胞表面受器结合,进而调节生物反应,但如果这些讯号产生乱码,便可能使人们罹患不同疾病。

由美国史丹佛大学(Leland Stanford Junior University)生物工程系 Jennifer Cochran 教授领导的团队以不同方式微调同一个配位基,产生两种令人惊讶的结果:其中一种调整方式会让神经元细胞再生,另一种微调方式则可抑制肺肿瘤生长。

团队在《美国国家科学院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences)描述实验是如何在大鼠细胞、人类细胞和罹患疾病的小鼠施行,尚未进行临床人体试验,但此结果展示科学家正逐渐提升控制人体蛋白质机制的能力,并且能帮助重要的器官自行修复。

Cochran 教授表示:“我们希望这些蛋白质有朝一日能治疗神经退化性疾病、癌症、骨质疏松症(osteoporosis)、动脉粥状硬化(atherosclerosis)和其他疾病。”

团队研究配位基和受器如何共同运作,以便将讯息传送到细胞,以及如何利用交互作用的机制改造成潜在的治疗法。她认为配位基和受器的形状是关键,如同所有蛋白质,配位基和受器是由数种不同的氨基酸组成,就像珍珠串在一起再折叠成特定的立体结构,只有正确的配位基和相对应的受器可以互相结合,就像钥匙必须和正确的锁配对才能开门。

研究人员利用精细的分子工程技术改变配位基上氨基酸的排列方式,便可以制造出数百万种不同的配位基,之后筛选这些配位基并找出依照他们期望的方式和受器相对应的配位基。

如果改造后的配位基比原本的配位基和受器接合更好,则可当作超激动剂(superagonist),它们会传递讯号指引细胞,让细胞生长更强壮。研究人员还能利用生物工程技术将配位基改造成拮抗剂(antagonists),这些配位基一样可以和受器配对,但会阻断讯号传递,因此可能阻碍细胞生长。

去年 Cochran 教授和美国加州大学旧金山分校(UCSF)癌症研究员 Alejandro Sweet-Cordero 副教授合作发表论文,内容关于改造后的受器蛋白纤毛神经营养因子受器(ciliary neurotrophic factor receptor,CNTFR)如何遏止肺肿瘤在啮齿类动物身上生长。

由研究生 Jun Kim 领导的研究团队证实,改造过的配位基类心肌营养素细胞激素因子 1(cardiotrophin-like cytokine factor 1,CLCF1)会和 CNTFR 结合,新实验建立在此研究基础上,Kim 改变配位基 CLCF1 的一组氨基酸,将此配位基变成超激动剂。

当他们将此超激动剂加入受损神经元细胞的组织培养物,发现改造后的 CLCF1 会增加讯号传送的强度、加速轴突生长(轴突是传递神经冲动的纤维),显示改造后的配位基会促进受损神经元细胞再生。

Kim 和其他研究人员的研究结果证实,借由改变 CLCF1 配位基的几个氨基酸,便能将一般配位基转变成潜在拮抗剂,抑制小鼠肺肿瘤的生长,显示变异后的蛋白质分子可以有不同医学用途。

Cochran 教授说:“长期以来,我一直着迷于蛋白质如何发挥功能,以及我们该如何扮演有创造力的艺术家,利用氨基酸当调色盘,并运用生物工程技术改变蛋白质的构型和功能。”

Cochran 致力于研究将改造后的新型态蛋白质,应用在肿瘤学和再生医学,在她研究室发现的几个分子已进入早期至晚期的临床前开发阶段,其中最先进的疗法应用于治疗卵巢癌和肾脏癌,目前已进展到临床人体试验。

  • Scientists engineer one protein to fight cancer and regenerate neurons

(首图来源:shutterstock)

2020-07-12 17:05:00

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