“肺癌？不抽烟就没事了啊！”你还这样想吗？和欧美比起来，台湾罹患肺癌的人，不抽烟者居然多于抽烟者，而且女性病患增加速度比男性还快！为什么不抽烟会得肺癌？中研院化学研究所陈玉如所长领导“台湾癌症登月计划”，组成来自中研院、台湾大学、台北医学大学、台中荣总的研究团队，深入分析台湾肺癌病人的基因体与蛋白体，找到了致病的关键成因！精彩论文于 2020 年 7 月刊登在国际顶尖期刊《细胞》（Cell），并荣登当期封面。跟着研之有物一起来了解！
肺癌，东西方大不同
癌症，长期占据国人十大死亡原因的榜首，癌症中死亡率第一名的就是肺癌。而且大部分肺癌患者往往到了晚期才发现，五年的存活率不到 10%。不仅在台湾，肺癌也是全世界最常见的癌症，更是癌症死亡的主因。但是，你知道吗？东亚地区的肺癌跟欧美有很大的不同！
以抽烟习惯来说，西方肺癌患者中不吸烟者大约占 20%；在台湾，半数以上的病人 都不吸烟，超过九成的女性肺癌患者更是从来都不吸烟。
以性别来说，西方罹患肺癌的大多是男性，女性不到 30%；台湾女性罹患肺癌却是逐年增加，去年（2019 年）的女性发生率更首次超越男性。
从发病年龄来看，台湾罹患肺癌的平均年龄比西方早 5 到 10 岁，而台湾女性又比男性更早发病，平均年轻 5 岁，因此，台湾女性肺癌病患相较于西方人，具有平均早 10 到 15 岁的年轻化趋势。
▲ 中研院化学研究所陈玉如所长领导“台湾癌症登月计划”，深入分析台湾肺癌病人的基因体与蛋白体，找到了关键成因，论文于 2020 年 7 月刊登在国际顶尖期刊《细胞》（Cell），并荣登当期封面。（Source：Cell）
找出非抽烟肺癌的基因突变特征
综上所述，东亚地区的肺癌病患是“不吸烟者多于吸烟者，女性比例极高”(注：其他国家女性不见得比男性高)。为什么会这样？研究团队先从基因着手，因为癌症是基因突变造成的。
举例来说，表皮生长因子接受器（ epidermal growth factor receptor，EGFR ）是一种位于细胞膜的蛋白质，负责传递促使细胞生长的讯息；如果它的基因突变了，产生结构异常的 EGFR，将持续对细胞发出生长的讯息，促使细胞不断生长、分化而形成癌症，甚至转移到其他部位，最后导致患者死亡。台湾肺腺癌患者超过 50% 有 EGFR 基因突变，而欧美大约不到 15%。
中研院团队与来自台湾大学、台北医学大学、台中荣总的研究同仁合作，取得肺癌病人的癌症组织与周边正常组织，萃取出 DNA，进行基因定序，比对哪些基因发生突变，找出台湾肺癌病人的突变特征。
最后得出结论，台湾不抽烟肺癌病人的癌细胞基因具有五种突变特征，与西方人大大不同。
什么是突变特征？DNA 由四种不同的核苷酸组成，可依核苷酸所含的碱基，简称为 A、T、C、G。目前发现癌症有 6 种碱基突变：C>A（C 突变为 A）、C>G、C>T、T>A、T>C、T>G。如果三个核苷酸一起看，也就是突变的碱基以及其左右各一个碱基，总共有 96 种突变（4×6×4＝96）。每个检体在这 96 种突变的比例组合都不一样，称为“突变特征”。
▲ 中研院统计所陈璿宇副研究员统计 103 位病人的检体，鉴定出东亚肺癌具有上图五种突变特征。以第二列为例，主要为 C>G 和 C>T 的突变，乃是 APOBEC 造成的突变特征。APOBEC 为 RNA 编辑酶家族，有 11 个成员，能把胞嘧啶核苷酸（C）的氨基去掉，使它变成尿嘧啶核苷酸（U）。APOBEC 过度表达，再加上 DNA 修复机制的作用，就会形成 C>G 和 C>T 的突变特征。
但基因藏在细胞内好好的，为什么会突变呢？陈玉如解释：“有些是细胞本身造成的，像是 DNA 修复错误等内生性因素，有些则是紫外线、抽烟等外在的致癌物造成的，如果要了解非抽烟病人的致病原因，就要去找到体内和外在的致癌因子。”
体内基因变异
在上述的五大突变特征中，非吸烟患者最多的是第二型“APOBEC 突变特征”，尤其在女性患者身上更明显，六十岁以下未吸烟的罹癌女性高达 74% 具有这种突变特征；而 EGFR 基因没有突变的罹癌女性，更是百分之百都有这种突变特征。再加上女性患者体内 APOBEC 的浓度也比较高，研究团队认为，APOBEC 造成的基因突变可能是引发女性肺癌的关键因素。
▲ 女性比男性更容易具有 APOBEC突变特征，特别是 EGFR 没有突变的情况下，更是百分之百具有这种突变特征。
这个发现有助于肺癌病人判断是否接受昂贵的免疫疗法。因为研究人员分析发现，如果病患具有较高 APOBEC 突变特征，免疫疗法会比较有效。换句话说，APOBEC 突变特征可能成为早期诊断以及免疫治疗的潜在生物标志物。
外在致癌因子
接着，研究团队将找到的五种突变特征，比对国外针对几十种致癌物所建立的“癌症突变特征数据库”，寻找致癌的外在因子，发现有两种突变特征可能来自外在的致癌物，这些致癌物包括吸烟、二手烟、汽机车排放的废气、PM2.5、油烟，以及食品中的防腐剂、食品添加物等。
再深入了解病人的背景，又发现七十岁以上的女性以及有 EGFR 突变的女性，突变特征比较多是环境中的致癌物引起的。也就是说，年长女性的肺癌可能是某些致癌物引起的。陈玉如表示，下一步希望能把确切的致癌物找出来，然后从政策面去立法禁止使用致癌物，真正的预防肺癌。
女性年纪不同，致癌因子也不同。六十岁以下罹患肺癌的女性，APOBEC 的突变特征因子比较明显；七十岁以上罹患肺癌的女性，环境致癌物的因子比较相关。
找出“类晚期”的早期病患
除了分析基因之外，研究另一项重点是从患者身体组织萃取出蛋白质，运用质谱仪分析检体的蛋白质浓度、蛋白质磷酸化等各种改变。“基因比较像主人，蛋白质像工人，”陈玉如说：“执行所有细胞功能的都是蛋白质。”
研究团队比对癌症组织与周边正常组织的蛋白质，果真发现可以利用蛋白质的差异找出肺癌早期病患当中的高风险族群，称为“类晚期”，从分子层次角度进行更精确的癌症分期。(这里的高风险指的是病人的存活率较低，预后较不乐观。)
肺癌在临床上一般分为一到四期，第一期依肿瘤大小又可分为 ⅠA 期和 ⅠB 期。陈玉如根据蛋白质的特征将病人进行所谓的“分子分期”，发现某一些具有相同蛋白质特征的病患，在 EGFR 基因上容易发生 L858R 突变，且容易产生恶性胸腔积液和癌细胞转移，存活率较低。即使病患临床上分期是早期，但分子层次看起来却接近晚期。因此，结合分子分期与临床分期，可以再把肺癌 ⅠA 期细分成 ⅠA 期与 ⅠA 类晚期；ⅠB 期细分成 ⅠB 期与 ⅠB 类晚期。
▲ 病患的蛋白质特征可分为三群，以绿色、红色、蓝色表示，其中绿色占最大宗，具有胸膜浸润、转移等较恶性的病征，属于分子层次上的晚期。红色和蓝色则属于分子分期的早期。分子分期再结合临床上的癌症分期，可将病患分成五群。其中，临床上被界定为早期、但分子层次接近晚期的“类晚期”是本次研究的新发现。
类晚期的发现 (尤其是 ⅠB 期类晚期) 是非常重要的突破！在肺癌的第一期，ⅠA 期的病患手术切除肿瘤之后，预后很好，但 ⅠB 期的病患并没有标准的治疗方式，用药或不用药、用什么药，莫衷一是。研究团队发明的蛋白质分期，能把 ⅠB 期当中预后不佳的病患找出来，后续监测需要更加注意。
但如何监测类晚期患者呢？目前团队正在开发适合的检测标记，以类晚期的肿瘤可发现显著增加的蛋白质，如间质溶解素 MMP11 等，可能借此筛选出这些高风险的病患，进行积极治疗。
“这项研究是整合型的分析，”陈玉如说：“从基因、RNA 到蛋白质，每一个层次都去分析。”因为基因是最上游，但执行细胞功能的是蛋白质，从基因体深入到蛋白体的“多体学”分析，解析我们本土病人的分子特征，才能对威胁国人生命的头号杀手—-肺癌，有全面性的了解。
- Proteogenomics of Non-smoking Lung Cancer in East Asia Delineates Molecular Signatures of Pathogenesis and Progression
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