目前市面上莫德纳与辉瑞两种 mRNA 疫苗在对抗 COVID-19 都有很好的效果，也证明了 mRNA 疫苗技术的价值。然而，同样以 mRNA 技术进行研发的 CureVac 疫苗在不久前发布的初期报告中最后一期试验结果十分令人失望。在了解其原因的同时，有些研究者认为其效力不佳可能与选用 mRNA 种类的化学特性有关。这些失败的经验在未来都能够为其他 COVID-19 mRNA 疫苗研发打下更好的基础。
位于德国图宾根（Tübingen）的生技公司 CureVac 在 6 月 16 日公布了所研发的疫苗在四万人身上进行试验的初步结果，结果显示接种了两剂 CureVac 疫苗的人效力仅有 47%。
CureVac 希望研发出能够比目前市面上辉瑞- BioNTech 和莫德纳（Moderna）疫苗成本更低且在冷藏柜外能够维持更久的 mRNA 疫苗，借此让 mRNA 疫苗能够触及到更多低收入国家。有些欧洲国家也期望能够从 CureVac 购买数亿剂疫苗帮助疫情缓解。
曾经与许多 mRNA 相关技术公司合作的美国乔治亚理工学院（Georgia Institute of Technology）生医工程师 Philip Santangelo 表示对于这样的试验结果感到惊讶与失望。虽然现在尚无法确定 CureVac 效力低的原因，但他与其他研究者怀疑问题可能出在 CureVac 采用了与先前辉瑞- BioNTech 和莫德纳疫苗不同生化特性的 mRNA。
因为变异病毒株的大量增加导致疫苗效果有限？
CureVac 认为疫苗效力不佳可能是因为现在流行的新冠病毒变异株种类太多。最初在秘鲁发现现在正在增加的 Lambda 变异株已经在中南美洲与欧洲的十多个国家传播，而这些地区有些也是 CureVac 疫苗进行试验的地区，科学家发现采样定序的 124 个案例中竟只有一例是原来的 SARS-CoV-2 病毒株。
虽然变异病毒株可能影响疫苗的效力，但目前看来其他 mRNA 疫苗在面对变异病毒的效力都比 CureVac 高很多。先前英国研究就指出辉瑞–BioNTech 疫苗能够对 Alpha 病毒株提供 92% 的保护，印度的数据显示该疫苗对 Delta 变异株也有 83% 的保护力。卡达的研究则显示辉瑞–BioNTech 疫苗对 Alpha 与最早在南非发现的 Beta 变异株分别有 90% 与 75% 的效力。这些研究结果显示，CureVac 疫苗的效力不佳更可能是与疫苗本身的设计有关。
疫苗的剂量问题
带领 CureVac 团队进行临床试验的图宾根大学医院传染性疾病专家 Peter Kremsner 希望试验结果不佳的原因是源自于疫苗的剂量。
在第一期试验中，Kremsner 和同事们估计每一剂需要注射 2~20 微克的 mRNA。但当剂量较高时疫苗就会造成更多副作用，受试者常出现严重头痛、疲乏、虚寒以及注射部位疼痛等问题。当剂量降低至 12 微克时，疫苗的副作用较低，所有接受疫苗的受试者体内都产生了能够阻止病毒进入细胞的抗体。然而虽然副作用低，但中和抗体的量也相对较低，只相当于康复后的患者体内抗体量，比起接种过剂量本来就比较高的辉瑞- BioNTech 或莫德纳疫苗的人体内抗体少很多。
美国以 RNA 技术为基础的新创生技公司 Replicate Bioscience 首席执行官 Nathaniel Wang 认为，因为 CureVac 疫苗剂量较低，最后导致效力不足也并不奇怪，从早期试验中所呈现的抗体力价低就可见一班。与此同时，有些学者们也十分好奇为什么 CureVac 疫苗无法在施打高剂量下，不至于造成太严重的副作用。
在疫苗的设计中，需要以微小的脂质分子所形成的小泡包裹 mRNA 分子，让 mRNA 能够被送入细胞之中，但这样的脂质分子也同样可能造成像 CureVac 试验时所产生的副作用。然而，CureVac 和辉瑞–BioNTech 疫苗所使用的微脂体设计就算不完全相同也十分相似。因此研究者们大多认为问题比较可能出在 mRNA 的序列上。
可能成为关键的 RNA 修饰技术
三种 mRNA 疫苗的 mRNA 都能够表现冠状病毒用来附着于宿主细胞受体的棘蛋白（spike protein）结构，但莫德纳与辉瑞疫苗所使用的 RNA 经过改造，其中核甘酸分子中的尿苷（Uridine, U）含氮碱基被换成了带有天然结构修饰的假尿苷（pseudouridine），以避免身体对外来 mRNA 产生免疫反应。然而 CureVac 疫苗所使用的 RNA 序列并没有采用这样的方式，而是选择在不影响其蛋白质表现的方式改变其 RNA 的序列来绕过免疫系统的侦测。
有些科学家认为调整 mRNA 化学结构是 mRNA 疫苗技术成功的要素。在 2000 年共同发表发现假尿苷重要性研究的宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）免疫学家 Drew Weissman 就表示 RNA 修饰能够有效的降低 RNA 所引起的免疫反应，这次 CureVac 疫苗的试验结果可能就是一个例子。比利时根特大学（Ghent University）mRNA 疫苗研究者 Rein Verbeke 表示，这是证明 mRNA 修饰重要性的一次胜利。
除了 RNA 修饰的差异之外，CureVac 疫苗 RNA 序列上非编码区域（non-coding regions）的结构差异也可能是影响了 CureVac 疫苗。此外，CureVac 疫苗保存温度较高也可能加速包装内 mRNA 降解的速率，进而产生可能引起不良免疫反应的小片段序列。除此之外，疫苗制造过程中的污染也可能导致不良反应。
有些科学家认为现在下结论言之过早。曾经担任药厂研发主管的疫苗研究顾问的 Jeffrey Ulmer 认为目前还不能断定哪种技术更好，未来或许修饰 mRNA 与未经修饰的 mRNA 都能在不同的背景下有所应用，面对同样问题可以有不只一种解法。
CureVac 希望其疫苗与所使用的未修饰 mRNA 技术仍有发展潜力，目前正持续进行试验，预期在未来几周完成最后的分析。美国知名智库彼得森国际经济研究所（Peterson Institute for International Economics）疫苗供给专家 Jacob Kirkegaard 认为，就算疫苗最后失败了，以公共卫生的角度来说也不会对目前全世界的防疫进展造成太大冲击。
他同时也指出，目前正在发展的第二代疫苗当中有许多主打与 CureVac 相同的特点，易于保存并且对变种病毒有效。不久前美国诺瓦瓦克斯（Novavax）也已经发布其次单位蛋白疫苗在美国 Alpha 病毒株流行期间所进行大规模试验的成果，能够达到 90% 的效力保护。因此，其他疫苗的研发与生产足以弥补 CureVac 疫苗的缺乏。
CureVac 目前也正在与英国葛兰素史克（GlaxoSmithKline, GSK）药厂合作进行另一项疫苗研发计划。在这项疫苗研发中虽然也同样采用了未修饰的 mRNA，但在大鼠和猴子动物实验结果中显示该疫苗经过设计调整后能够产生约十倍的中和抗体，人体试验也预计于今年展开。对此，CureVac 技术长 Mariola Fotin-Mleczek 表示疫苗研发需要不断的进行改良，现在就认定未修饰的天然 mRNA 不适合做疫苗还言之过早。
- CureVac COVID vaccine let-down spotlights mRNA design challenges
（首图来源：CureVac）
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